[스크랩] cytokine(사이토카인)

사이토카인(Cytokine)

사이토카인(cytokine)은 면역세포가 분비하는 단백질의 총칭이다. 쉽게 말해 세포간의 의사소통을 원활하게 하는 세포간의 언어와도 같은 단백질 분자들로써 면역체계신호전달물질이다. 일부 일반 세포와 면역계의 세포들이 분비하며 그 자신을 분비한 모세포 및 인근세포에 작용하는데, 각각이 의미하는 뜻(작용)은 모두 다르다. 사이토카인은 분비된 후 다른 세포나 자신에게 영향을 줄 수 있다. 즉, 대식세포의 증식을 유도하거나 자기 자신의 분화를 촉진하기도 한다.

사이토카인을 연구함으로써, 암세포의 증식이 활성화되면 왜 면역기능이 붕괴되는지, 어떤 부분의 실마리를 풀어 면역력의 기전을 풀 수 있는지에 대한 해답이 계속 제시되고 있다. 어떤 특이한 물질이 분비되는 것 까지는 포착이 되었는데, 그 역할이 밝혀지지 않아 치료기전을 해석할 수 없는 경우도 많았었다.

그러나 이제는 이러한 것들의 기전을 계속 풀어감으로써 소위 3개월 선고받은 환자가 사라졌다가 6개월이나 1년후에 갑자기 나타나 검사해 보면 암세포가 하나도 없는 경우가 드물게 발생하였는데, 지금까지는 하나의 기적으로만 치부했던 것을 그 치료기전이 신체속에서 자동 메커니즘에 의해 우리도 모르는 사이에 수행되고 있음을 밝혀내게 된 것이다. 지금도 사이토카인에 대한 연구는 계속되고 있으며, 인체의 놀라운 자연치유력을 증명할 날이 머지않았음을 기대해 본다.(카페지기 註.)

 

출처 : 분자생물학

 

1. 서론

면역반응이 적절하게 일어나기 위해서는 여러 면역세포들의 직접적인 또는 간접적인 상호작용이 있어야 한다. 예를 들어, B cell이 항체를 생산하는 데에는 T cell의 작용을 받아야한다. 이때, B cell 표면에 있는 MHC와 T cell 표면에 있는 TCR 사이의 직접적인 결합이 중요하다는 것은 앞에서 설명하였다. 즉, 면역세포의 상호작용에는 한 세포 표면에 있는 수용체와 다른 세포 표면에 있는 수용체간의 직접적으로 결합을 통한 세포간의 연락(통화 communication)이 중요한 수단이 되고 있다.

면역반응에서의 세포 상호 작용은 이와 같이 수용체간의 직접적인 접촉에 의하여 나타나기도 하지만, 종종 이러한 직접적인 상호작용과 더불어 세포가 분비해낸 단백질에 의하여 나타나는 경우도 많이 있다. 이들 단백질들은 어떤 세포에 의해 만들어져, 그 세포 밖으로 분비되며, 다시 자신이나 이웃한 세포 또는 먼 곳에 있는 세포에 작용한다. 이러한 단백질들은 작용한 세포의 증식과 분화를 유도하기도 하며, 기능과 활성의 변화를 유도할 수 있기 때문에 일반적으로 사이토카인(cytokine)이라고 부른다.

사이토카인은 여러 가지 면역세포들에 의하여 만들어지며, 여러 가지 면역세포의 활성화(activation), 성장(growth), 분화(differentiation)등에 영향을 미칠 수 있다. 사이토카인 단백질들은 자연면역과 획득면역 반응에 관여할 뿐 아니라, 면역세포의 성숙과정에서도 중요한 작용을 나타낸다. 사이토카인 중에서 식균작용이 있는 mononu clear cells에 의해서 만들어지는 것을 monokine이라고 부르기도 하며, 림프구가 만들어 다른 림프구의 작용을 조절하는 것을 lymphokine 또는 interleukin(IL)이라고 부르기도 한다. 또한, 골수의 전구세포로부터 각종 면역세포의 성숙을 조절하는 cytokine들을 colony stimulating factor(CSF)라고 부르기도 한다. 그러나 하나의 사이토카인이 특정한 하나의 세포에 의해 만들어지는 것도 아니고, 심지어 하나의 사이토카인의 작용이 한가지 세포에만 정해져 있는 것이 아니기 때문에, 이러한 구분이 아주 명확한 것은 아니다.

사이토카인의 발견은 1950대에서 1970년대에 걸쳐서 항원에 대한 면역반응이나 감염성 질병에 대한 면역반응에 관여하는 단백질들을 찾아내고자 하는 연구에서 이루어졌다. 예를 들어, 최초의 사이토카인이라 할 수 있는 interferon은 바이러스 감염을 방해하는 인자로서 발견되었으며, IL-1과 같은 사이토카인은 이미 여러 가지 감염성질환이나 주사제 등에서 발열원 (pyrogen)으로 인식되고 있었다. 이들 외에도, macrophage activating factor, T cell growth factor, B cell growth factor, B cell differentiation factor 및 colony stimulating factor등과 같은 많은 종류의 사이토카인 등이 발견되었으며, 현재도 새로운 종류의 사이토카인들이 계속하여 발견되고 있다.  

 

2. 사이토카인의 어원

사이토(cyto) 카인(kine) cyto : 세포의, kineto : 작동의 즉, 세포가 세포를 작동시키기 위해 사용하는 물질이라는 의미이다.

 

인터(inter) 루킨(leukin) inter : ~의 사이, leukocyte : 백혈구 즉, 백혈구와 백혈구 사이에서 교환되는 물질, 백혈구 집합이 세포 집합에 포함되듯이, 인터루킨 집합은 사이토카인의 집합에 포함된다.

 

3. 사이토카인의 정의

사이토카인(cytokine)이란 쉽게 말해 세포간의 의사소통을 원활하게 하는 언어와도 같은 단백질 분자들이다. 일부 일반 세포와 면역계의 세포들이 분비하며 그 자신을 분비한 모세포 및 인근세포에 작용하는데, 각각이 의미하는 뜻(작용)은 모두 다르다.

항원과 반응하는 등으로 인하여 활성화된 림프구가 생성, 방출하는 물질로서 다른 세포에 작용하게 하는 활성물질을 림포카인(Iymphokine)이라고 총칭하고 있다.

한편, 대식세포(macrophage)가 생성하는 동일한 활성물질은 모노카인(monokine)이라 하지만, 이것은 단핵구(monocyte)의 억제 작동물질의 의미이다 그와 같은 물질을 합하여 사이토카인이라 부르는 세포의 억제 작용물질이라고 하는 것이다. 어느 것이나 여러 가지 형태로 면역반응의 수행에 관여하고 있다. 세포성장, 세포활성, 염증, 면역성, 조직회복, 섬유증(섬유형성, 형태발생과 같은 모든 중요한 생물학적 작용을 조절하고, 어떤 사이토카인은 특수한 세포 유형 에 대해서만 주화적*이다.

4. 사이토카인의 일반성질

하나의 사이토카인은 언제나 한가지의 세포에 의해서 만들어지는 것이 아니고, 보통 여러 가지의 세포 (cell type)에 의해 만들어진다. 또한 하나의 세포는 상황에 따라 서로 다른 여러 가지의 사이토카인을 만들어낼 수도 있다. 

많은 종류의 사이토카인들이 세포의 성장이나 분화를 촉진하는 단백질 (growth factor or differentiation factor)로 작용하지만, 하나의 사이토카인이 언제나 한가지의 세포에 작용하여 한가지의 작용을 유도하는 것이 아니고, 여러 가지의 세포에 작용하여 서로 다른 여러 가지의 반응을 유도할 수 있다.(반응의 다양성, pleiotropism)

심지어, 사이토카인들은 그 활성이 중복될(redundancy in activity) 수 있어서, 여러 가지의 다른 사이토카인이 같은 세포에 작용하여 같은 종류의 변화를 유도하기도 한다. 종종 사이토카인은 다른 사이토카인과 같이 작용하여 서로의 활성에 영향을 미칠 수도 있다.

어떤 사이토카인들은 서로 같이 작용하면 그 효과가 상승적으로 나타나는 경우도 있으며(상승작용, synergy), 반대로 그 효과가 상쇄되는 경우도 있다.(길항작용, antagonism).

또한 하나의 사이토카인은 다른 사이토카인의 생산에 영향을 미칠 수 있으며, 결과적으로 다양한 사이토카인의 연쇄반응을 유도할 수도 있다.(cascade induction). 이러한 사이토카인의 작용은 그 분비가 분비는 일시적으로 일어나고 곧 자연히 사라져(self limited event) 버리기 때문에, 특정한 사이토카인의 작용은 그 생성 원인이 사라지면 같이 사라지게 된다.

 

사이토카인의 작용은 특정한 세포에 의하여 분비되어, 특정한 세포 표면에 존재하는 그 사이토카인의 수용체(receptor)에 결합하여, 그 세포의 작용을 변화시킨다.

 

대부분의 사이토카인은 면역 반응에 의하여 특정한 세포로부터 만들어지며, 자신과 상호작용을 하고 있는 이웃해 있는 세포에 작용한다.

대부분의 사이토카인들은 이와 같은 방법으로 작용하며, 이렇게 작용하는 사이토카인을 paracrine factor라고 한다. 예를 들어, Macrophage가 T cell에 항원을 보여줄 때, 자신이 제시한 MHC-항원을 인식한 T cell에 IL-1을 만들어 T cell의 증식을 도와주는데, 이 경우의 IL-1은 paracrine factor로 작용한 것이다.

종종 사이토카인은 자신이 만들어 자신이 사용하는 경우가 있다. 이러한 경우의 사이토카인을 autocrine factor(자가분비인자)라고 하는 데, T cell이 항원을 인식한 후 만들어내는 IL-2가 그 예가 될 것이다.

IL-2는 T cell이 항원을 인식하여 활성화 될 때 만들어지며, T cell 밖으로 분비된 다음, IL-2를 생산한 자신과 반응하여 T cell의 성장을 촉진하게 된다. 일부의 사이토카인들은 혈액 중에 다량 존재하게 되어 마치 호르몬처럼 작용할 수도 있는 데, 이러한 경우의 사이토카인을 endocrine factor(내분비인자)라고 부른다. 예를 들어, 그람음성 세균에 의한 패혈증(septicemia)의 경우, 항원의 자극이 심하게 일어나 다량의 TNF-α나 IL-1 등이 만들어지게 된다.

이들 사이토카인들은 혈관을 따라 뇌에까지 그 작용을 나타내어 열이 나는 등의 반응을 유도할 수 있다. 일반적으로, 특정한 사이토카인이 위에서 말한 세 가지 작용 방법중 한 가지만을 보여주는 것이 아니고, 비록 같은 사이토카인이라 하더라도 상황에 따라 그 작용방법이 다르게 나타날 수도 있다.

사이토카인의 유전자들이 분리되면서, 사이토카인의 구조적 특성들이 밝혀졌다. 대부분의 사이토카인들은 분자량이 30KDa 이하이며, 그 구조적 특성에 따라 아래와 같이 네가지 그룹으로 나눌 수 있다.

1. the hematopoeitin family(혈구생성과정(hematopoiesis) 촉진 사이토카인)

2. the interferon family(인터페론)

3. the chemokine family,

4. the tumor necrosis family(종양괴사 사이토카인)

IL-2와 IL-4는 hematopoeitin family에 속하는 사이토카인으로, 비록 그 아미노산 배열을 다르지만, α helix 구조가 많으며 β sheet의 구조가 적다는 점과, 네 개의 α helix 구조가 서로 평행하게 배열되어 있다는 공통점을 가지고 있다 

 

 

5. 사이토카인 도표 

사이토카인	분비 세포	기능
인터루킨(IL)
IL-1α, IL-1β	mono, MΦ, DC, NK, B, Endo	T세포가 여러 사이토카인, 예를 들면 IL-2나 이것의 수용체 생성, 을 증가시키도록 하여 T세포를 활성화시킴. B세포를 증식시키고 B세포를 성숙하게 함. NK의 세포 독성을 증가시킴. 대식세포가 IL-1, 6, 8, TNF, GM-CSF, PGE2의 분비를 더 많이 하도록 함. 혈관내세포가 키모카인, ICAM-1, VCAM-1을 만들도록 함. 열을 발생시키고, APP를 일으키며, osteoclast가 뼈의 resorption시키도록 함.
IL-2	Th1	T 세포의 증식. AICD를 유도할 수 있다. NK 세포를 활성화시키고, 증가시킨다. B 세포를 증가시킨다.
IL-3	T, NK, MC	기능
IL-4	Th2, Tc2, NK, NK-T, γδ T, MC	TH2세포의 분화를 촉진시킨다. IgE로의 isotype switching을 유도한다.
IL-5	Th2, MC	eosinophil을 활성화시키고, 증가시킨다.
IL-6	Th2, Mono, MΦ, DC, BM stroma	적응성 면역(adaptive immunity)에 영향을 줌. B 세포 계열의 증식과 항체의 분비에 관여한다.
IL-7	BM and thymic stroma	기능
IL-8	Mono, MΦ, Endo	기능
IL-9	Th	기능
IL-10	Th (mouse), Tc, B, Mono, MΦ	기능
IL-11	BM stroma	기능
IL-12	Mono, MΦ, DC, B	NK cell에 작용. TH1 세포의 양을 증가시킨다.
IL-13	Th2, MC	기능
IL-15	T, NK, Mono, MΦ, DC, B	기능
IL-16	Th, Tc	기능
IL-17	T	기능
IL-18	MΦ, DC	기능
IL-19	Mono	기능
IL-20	keratinocyte?	기능
IL-21	Th	기능
IL-22	T	기능
IL-23	DC	기능
IL-25	알려지지 않음	TH2 세포의 사이토카인 분비를 촉진한다.
세포분화촉진인자(CSF, Colony Stimulating Factor)
GM-CSF	Th, MΦ, Fibro, MC, Endo	기능
G-CSF	Fibro, Endo	기능
M-CSF	Fibro, Endo, Epith	기능
SLF	BM stroma	기능
종양괴사인자(TNF, Tumor Necrosis Factor)
TNF(TNF-α)	Th, Mono, MΦ, DC, MC, NK, B	종양의 세포 독성을 변화시킴. 몸무게를 줄게 함. 혈관내세포가 사이토카인과 E-selectin을 많이 분비하도록 하고, 대식세포의 antiviral 활성도를 증가시킴.
Lymphotoxin(TNFβ)	Th1, Tc	기능
인터페론(IFN)
IFNα	Leukocyte, 대식세포	핵이 없는 세포들이 바이러스에 대한 침입에 대항하도록 유도한다. MHC class I 의 발현을 증가시킨다. NK 세포를 활성화시킨다.
IFNβ	Fibroblast	핵이 없는 세포들이 바이러스에 대한 침입에 대항하도록 유도한다. MHC class I 의 발현을 증가시킨다. NK 세포를 활성화시킨다.
IFNγ	Th1, Tc1, NK	기능
기타
TGFβ	Th3, B, MΦ, MC	기능
LIF	Thymic epith, BM stroma	기능
Eta-1	T	기능
Oncostatin M	T, MΦ	기능

약어

• APP : acute phase protein

• B : B세포

• baso : basophil

• BM : 골수

• Endo : 혈관내세포(endothelium)

• eosino : eosinophil

• Epith : 상피세포(epithelium)

• Fibro : fibroblast

• GM-CSF : Granulocyte-macrophase colony-stimulating factor

• IL : 인터류킨

• LIF : leukemia inhibitory factor

• MΦ : 대식세포(macrophage)

• MC : 비만세포(mast cell)

• Mono : monocyte

• neutro : neutrophil

• NK : natural killers

• SLF : steel locus factor

• T : T세포

• TGFβ : transforming growth factor-β

• TNF : 종양괴사인자(tumor necrosis factor)

 

osteoclast, resorption ==> 뼈의 생성 기작 페이지 필요

stroma

keratinocyte

leukocyte

fibroblast

 

6. 사이토카인의 기능(Function of Cytokines)

사이토카인은 다양한 세포에 의하여 만들어지며, 다양한 작용을 가지고 있다. 특히, 같은 사이토카인이라 하더라도 그 작용이 다양하게 나타나기 때문에 사이토카인을 특정한 부류로 분류하기는 매우 어렵다. 그림 5에서 보듯이, T cell이 대식세포가 제시한 항원을 인식하여 활성화되어 면역반응을 유도할 때에도 수많은 사이토카인들이 작용하는 것을 볼 수 있다.

 

 

자연면역과 획득면역의 각 단계 즉, 항원인식에서부터 작용단계에 이르기까지 다양한 사이토카인들이 관여하고 있으며, 일부의 사이토카인들은 림프구나 기타 혈구의 생성에도 관여하고 있다. 일부 중요한 사이토카인의 작용을 살펴보기로 하자.

 

 

1. 인터루킨(Interleukin)

인터루킨이란 대식세포나 림프구에서 분비되는 면역 조절 물질을 말한다. 면역반응이 일어나는 여러 단계에 작용하여 면역반응을 조절함으로써 인체의 방어작용에 중요한 역할을 하는 물질이다. 인터루킨은 세포 면역조절 능력이 있기 때문에 암 치료제로서 관심을 끌기 시작했다. 이들은 체내의 자연 방어기전을 담당하는 세포에 의해 생성되므로 인체에 해가 적고 효과가 높을 것으로 기대된다.

대부분의 사이토카인은 생체내에서 그들의 생물학적 효과를 나타내기 위해 다른 것들과 공동으로 작용한다.

1) IL-1(interleukin 1)

IL-1은 활성화된 단핵식균세포, 상피세포(epithelial cells), 혈관내피세포(endothelial cell)등에 의해 만들어져 염증반응을 매개하는 cytokine이다. IL-1에는 IL-1α와 IL-1β의 두 가지형이 있는 데, 적은 양에서는 CD4 T cell과 B cell의 활성화하며, 염증세포를 자극할 수 있다. 그러나 IL-1이 과량 만들어지면 호르몬으로 작용하여 발열, 급성기반응(acute phases response)등이 나타난다.

 

2) IL-2(interleukin-2)

IL-2는 T cell을 G1 상태에서 S phase로 전환시키는 T cell growth factor로서, CD4 T cell에 의해 생산된다. IL-2는 autocrine 또는 paracrine factor로 작용하는 분자량 14-17 kDa의 glycoprotein이다. IL-2는 또한 NK cell에 작용하여 성장을 촉진하며, 그것의 살해능력을 강화하며(lymphokine activated killer, LAK), B cell에 작용하여 그 성장을 촉진하기도 한다.

 

3) IL-4(interleukin 4)

IL-4는 CD4 T cell과 activated mast cell에 의해 만들어지는 약 20 kDa크기의 단백질로서, B cell growth factor의 작용을 한다. IL-4는 또한 B cell의 immunoglobulin의 class switch에 관여하는 differentiation factor로 작용할 수 있으며, CD4 T cell, mast cell, macrophage 등을 활성화하기도 한다.

4) IL-5(interleukin 5)

IL-5는 activated CD4 T cell과 mast cell에 의해 생산되며, B cell이나 eosinophil에 작용하여 그들의 성장이나 분화를 조절한다.

 

5) IL-6(interleukin 6)

IL-6는 간세포에 작용하여 acute phase response protein을 만들게 하며, B cell에 작용하여 B cell의 성장을 촉진하고, T cell이나 thymocytes에 co-stimulator로 작용한다.

 

6) IL-8(chemokines)

IL-8은 염증반응에서 2차 매개단백질 (secondary mediator)로 작용하여 염증세포들을 활성화하고, 그들을 염증부위로 유인하는 화학유인인자(chemotatic factor, chemokines)의 작용을 가지고 있다.

 

2. 세포독성 사이토카인

살해 T세포, NK세포, K세포 등의 림프구는 종양세포, 바이러스 감염세포, 이식세포를 살해한다. LAK세포나 활성화된 대식세포에도 종양세포 살해작용이 있다. 이들 세포들은 표적세포를 살해하는 기구의 하나로써, 상해물질을 방출하여 상대에게 작용시키는 것으로 생각된다. 이와 같은 물질로서 림포톡신(LT, Iymphotoxin), 종양괴사인자(TNF, Tumor Necrosis Factor), 자연살해세포독성인자(NKCF, NK Cytotoxin Factor) 및 퍼포린(Peforin) 등이 알려져 있다.

1) LT(Lymphotoxin 림포톡신)

항원과 반응하여 활성화된 T cell에 의해 생산되는 당단백질로서, TNF-β라고 불리기도 한다. LT는 급성의 염증반응에 관여한다. 살해 T세포가 그 항원 수용체에 의하여 표적세포 표면항원에 결합하고 LT를 방출하여 그것을 표적세포에 작용시켜서 상해한다. TNF와 같은 활성화를 지닌 것으로 TNF라고도 불린다.

 

2) TNF(Tumor Necrosis Factor, 종양괴사인자)

종양피사인자(TNF)란 세균벽에서 나오는 내독소인 지다당체에 의해 T세포에서 분비되는 종양을 괴사시키는 물질을 말한다. 종양세포상의 TNF수용체에 결합하면, 표적세포의 대사에 변화를 끼쳐서 상해한다. TNF는 대식세포에 작용하여 그 종양상해 활성을 증가하는 작용도 하며 혈관 내피세포에 작용하여 혈전을 형성시키게 한다. 종양을 환류하고 있는 혈관에서의 혈전형성도 종양의 괴사에 결부된다. TNF는 암 환자의 쇠약증이나 영양장애, 즉 악액질(cachexia) 현상에 관여한다.

3) TNF-α(Tumor Necrosis Factor α)

TNF-α는 그람음성세균 감염에 의해서 만들어지는 데, 세균의 세포막에 있는 내독소(bacterial endotoxin)인 lipopolysaccharide (LPS)에 의해 활성화된 림프구에 의해서 만들어진다. LPS의 양이 적은 경우는 TNF-α가 적은 양 생성되어, 백혈구나 혈관세포에 작용하여 국소적인 염증반응이 나타나 항원이 제거된다.

그러나 패혈증 (septicemia)과 같이 LPS가 다량 존재하게 되면 TNF-α가 너무 많이 만들어져 조직의 손상이나 전신혈관응고(DIC, systemic Shwartzman reaction)와 같은 심각한 결과를 초래할 수 있다. 심한 경우는 내독소 쇼크(endotoxin shock)로 사망에까지 이를 수도 있다.

또한, 과량의 TNF-α는 endocrine hormone의 작용을 나타내어, 체온 상승(endogenous pyrogen)을 유발할 수 있으며, 간세포 (hepatocyte)에 작용하여 급성기반응단백질 (acute phase reactant protein)들을 혈액 내로 만들게 한다.(표2)

TNF-α는 또한 골수전구세포의 분열을 억제하여 림프구감소증(lymphopenia)이나 면역결핍(immunodeficiency)을 유도할 수도 있으며, 근육세포의 대사작용을 촉진하여 저혈당 상태를 유도할 수도 있다.

이름	생성세포	증감	작용기능
C-reactive protein	간	증가	nonspecific opsonin (식균작용증가)
α2 microglobulin	간	증가	anti-protease (조직손상의 감소)
fibrinogen	간	증가	응고단백질 (black blood, 나쁜 피)
serum amyloid A protein	간	증가
albumin	간	감소	혈액의 삼투압 변화
transferrin	간	감소	철분 흡수에 영향, 탈산소된 적혈구

표 1) 사이토카인의 기능 (계속)

낮은 양의 TNF-α는 염증반응에서 백혈구들이 혈관내피세포에 부착하는 것을 촉진하며, 염증세포들의 미생물 살해능력을 증가시키며, mononuclear phagocytes에 작용하여 여러 가지 염증반응에 관여하는 cytokine을 생산하게 만들어 염증반응을 촉진한다.

또한 T와 B cell의 활성화에 co-stimulator로 작용하기도 한다. TNF-α는 또한 CSF의 합성을 유도할 수도 있으며, class I MHC의 발현을 증가시키기도 한다.  TNF-α는 또한 종양세포에 작용하여 세포자살(apoptosis)를 유도하기도 한다.

4) NKCF(NK Cytotoxin Factor, 자연살해 세포독성인자)

NK세포나 LAK세포에서 생성되는 단백이다. NK세포가 표적세포에 결합함으로서 생산 방출된다. NKCF는 표적세포의 NKCF 수용체에 결합하여 세포막내에 끌려 들어가며, 몇몇 분자가 집합하여 세포막에 구멍을 내서 표적세포를 파괴한다.

5) 퍼포린(Perform)

퍼포린은 Cytolysin이라고도 한다. 원형질 과립 내에 존재하는 단백으로 T세포, NK세포, LAK세포에 의하여 방출된다. 보체제 9성분과 유사한 물질이며, 활성화된 보체가 세포막에 구멍을 내는 기구이다. 엔도뉴크레아제의 활성화에 의한 핵산의 분할도 관계되어 있다.

3. 인터페론 (Interferon, IFN)

인터페론은 현재까지 알려진 것이 α, β, γ의 세 가지 종류인데 생산되는 세포에 따라 달리 부르고 있다. 즉 백혈구에서 생산되는 것은 인터페론α, 인터페론β, T림프구와 대과립구에서 생산되는 것은 인터페론γ라 부른다.

인터페론의 3가지 기능은 항바이러스작용, 항증식작용, 면역조절작용이다. 인터페론의 항바이러스 작용은 바이러스 간염치료에 이용되고, 항증식작용과 면역조절작용은 암의 치료에 이용된다.

많은 암 환자들이 항암화학요법(항암제치료)에서 실패하는 중대한 요인은 암세포가 항암제에 대해 내성(저감수성)을 갖게 되기 때문이다. 따라서 암치료율을 높이려면 항암제에 대한 감수성을 증가시키는 것이 중요하다. 항암제의 항종양 효과를 증가시키기 위해 다른 약물을 병용하는 연구가 진행되어 왔는데, 이러한 약물 중 대표적인 것이 인터페론이다. 현재 인터페론과 다른 항암제 또는 인터페론과 IL-2와 같은 다른 사이토카인의 병합 투여가 연구되고 있다.

1) IFN-α와 IFN-β(Type 1 interferon)

type 1 interferon은 바이러스의 증식을 방해하는 단백질로서, IFN-α와 IFN-β의 두 가지가 있다. IFN-α는 mononuclear phagocytes에 의해서 만들어지며, IFN-β는 fibroblast에 의해서 생산된다. 이들은 모두 바이러스의 감염에 의하여 감염된 세포가 만들어내는데, 여러 가지 서로 다른 바이러스의 증식을 방해할 수 있다. 이들 type-1 interferon들은 바이러스의 증식을 억제하는 작용이외에도 세포의 증식 (cell proliferation)을 억제할 수 있으며, NK cells의 세포독성을 증가시키고, class I MHC expression!!!은 증가시키나 class II expression!!!은 감소시키는 작용이 있는 것으로 확인되었다.

 

2) IFN-γ(type II interferon, gamma interferon)

IFN-γ는 type II interferon이라고도 부르며, CD4 T cell이나 CD8 T cells에 의해 만들어져 면역반응을 조절하기 때문에 immune interferon이라고도 부른다. IFN-γ는 T cell, B cell,  neutrophils, NK cells, vascular endothelial cell에 작용하여 그들을 활성화시킬 수 있으며, macrophage activating factor로 작용하여 Class I and II MHC expression!!!을 증가시키기도 한다. IFN-γ도 다른 interferon처럼 바이러스의 증식을 억제할 수 있다. 

3) 인터페론의 항바이러스 경로

① 면역계에 의한 바이러스 항원의 인식을 촉진하는 Class Ⅰ과 Class Ⅱ 주요조직적합복합체 당단백질 표현의 증가

② 바이러스에 감염된 목적물을 파괴할 수 있는 능력을 가진 세포들(자연살해 세포와 대식세포들을 포함)

③ 바이러스 복제에 대한 직접적인 저해작용

4) 인터페론의 작용

세포를 감염시키는 바이러스는 인터페론의 생산을 유도한다. 생산된 인터페론은 분비되어 다른 세포에 있는 인터페론 수용체와 결합한다. 인터페론은 세포종에 특이적이며 이것은 아마도 수용체 특이성에 의해서 결정되어지는 것으로 보인다. 인터페론은 만약 바이러스가 제2의 세포에 들어갈 경우 활성화된 항바이러스 단백질 생산을 유도한다. 인터페론은 확실히 밝혀져 있지 않은 또 다른 많은 작용을 가지고 있다.

5) 인터페론γ의 작용

IFNγ는 다양한 면역조절작용을 한다. IFNγ의 항바이러스의 항증식 활성도는 IFNα와 IFNβ보다는 적기 때문에 IFNγ는 자연살해세포를 유도하는데 있어서 IFNα보다는 효과적이지 못하지만 대식세포의 조직세포에 있는 Class Ⅱ 분자는 가장 잘 활성화시킨다. IFNγ기능을 수행하기 위해서는 IFNα와 IFNβ와의 협력작용이 필요하다.

최근에는 IFN-γ가 바이러스 간염세포에서 간암을 유발하는 신호전달체계인 NK-KB의 기능을 억제한다는 연구결과가 발표되었다. IFN-γ는 B형 간염바이러스에 의해 NK-KB가 활성화될 때 관여하는 또 다른 단백질(NIK)이 활동하지 못하게 함으로써 이 같은 역할을 하는 것이다

4. 그 밖의 림포카인

1) MIF (Migration Inhibition Factor)

MIF는 염증반응 중에 백혈구(leukocytes)나 대식세포(macrophage)에 작용하여 그들을 염증반응 부위에 머물게 하는 작용을 가지고 있다.

2) TGF- (Transforming Growth Factor-)

TGF-는 종양세포의 성장을 촉진하는 인자로서 발견된 사이토카인으로서, 정상세포를 종양세포처럼 자라게 하는 성질이 있어서 transforming growth factor라고 불렀다. 이 단백질은 activated T cell과 mononuclear phagocytes에 의해 생산되며 분자량이 약 28 kDa 정도이다. TGF-는 그 기능이 다양(pleotropic)하여 많은 cell type에 작용하여 그들을 활성화시키기도 하고 억제시키기도 한다. TGF-는 다른 사이토카인의 작용을 방해하기도 하며, 새로운 혈관생성(angiogenesis)에 관여하기도 한다.

3) 혈구생성과정(hematopoiesis) 촉진 사이토카인

이들 사이토카인은 골수의 전구세포에 작용하여, 특정한 세포의 분화 및 성장을 촉진하는 단백질 인자로서 발견되었다. 골수의 전구세포를 연배지(soft agar)에서 키우면서, 단백질 인자를 넣어주게 되면, agar위에 특정한 세포의 집단이 colony를 이루어 자라게 된다.

이러한 colony중에 있는 세포를 조사하게 되면 넣어준 단백질이 그러한 세포 타입의 분화에 관여하는 것을 알 수 있다. 이와 같이 전구세포에 작용하여 특정세포 집단의 분화촉진사이토카인을 CSF(Colony Stimulating Factors)라고 부른다.

혈구생성과정에 관여하는 사이토카인에는 IL-3, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-7 등이 있다. IL-3는 CD4 T cell에 의해서 생산되어, 대부분의 미성숙 골수세포(immature bone marrow cell)에 작용하여 여러 형태의 혈구를 생산해 내는 사이토카인(multilineage CSF)이다.

GM-CSF(granulocytes-macrophage CSF)는 activated T cell, macrophages, vascular endothelial cells, fibroblasts 등에 의해 만들어져 granulocyte와 monocyte계통의 세포들이 분화되도록 조절한다.

M-CSF(monocytes-mauophage CSF)는 macrophage, endothelial cells, fibroblasts에 의해 만들어져, monocytes가 될 세포들에 작용한다.

G-CSF(granulocytes CSF)는 activated T cell, macrophages, vascular endothelial cells, fibroblasts에 의해 만들어져, granulocytes가 될 세포들에 작용한다. IL-7은 bone marrow stromal cell에 의해 생산되어, B Iymphocytes가 될 세포에 작용한다.

7. 사이토카인 수용체

사이토카인의 작용은 분비된 사이토카인이 세포 표면에 존재하는 그 사이토카인의 수용체(receptor)에 결합함으로서 그 작용을 나타낸다. 사이토카인의 경우와 마찬가지로 사이토카인의 수용체도 다양한 세포에서 발현되고 있기 때문에, 사이토카인의 작용이 다양하게 나타나는 이유이기도 하다.

일반적으로 사이토카인의 작용 특이성은 어떤 사이토카인이 어떤 세포에 작용하였느냐에 의하여 결정된다. 이러한 성질은 특정한 사이토카인이 사이토카인 수용체에 결합하여 어떠한 신호전달과정이 유도되어 어떠한 종류의 유전자들이 발현되었느냐에 의하여 결정된다.

지금까지 다양한 종류의 사이토카인 수용체의 유전자가 분리되었으며, 그 구조적 특성에 따라 immunioglobulin superfamily receptor, class I cytokine receptor family, class II cytokine receptor family, TNF receptor family, chemokine receptor family 등의 다섯 가지의 그룹으로 나눈다.(그림6)

 

 

IL-2는 T cell의 활성화에 중요하며 결과적으로 면역반응 전체에서 매우 중요한 사이토카인이기 때문에, 그 receptor에 대한 연구가 많이 이루어져있다. IL-2 receptor는 α, β, γ의 세 가지 단백질 사슬로 구성되어 있으며, 이들 중 β와 γ 사슬은 class I cytokine receptor family에 속한다. 이들 단백질 사슬은 서로 모여서 낮은 친화력의 수용체 (low affinity receptor), 중간정도 친화력의 수용체 (intermediate affinity receptor), 높은 친화력의 수용체(high affinity receptor)와 같이 IL-2에 대한 친화력이 서로 다른 세 가지의 수용체를 형성한다

 

단지 높은 친화력의 IL-2 수용체 단백질만이 활성화된 CD4와 CD8 T cell에서 만들어지고 있기 때문에, 정상적인 IL-2 양에서는 이들 세포만이 활성화될 수 있다. NK cell은 β와 γ 사슬 단백질을 늘 만들어내고 있기 때문에 (constitutively), 이들 세포는 IL_2에 대하여 중간정도의 친화력을 가지게 되며, IL-2와 반응할 수 있다.  

 

사이토카인 수용체는 사이토카인과 특이적으로 결합할 뿐아니라, 사이토카인의 결합을 세포 내부로 전달하여 세포에 변화를 유도한다.(신호전달, signal transduction).  사이토카인 수용체의 신호전달과정을 IFN-γ 수용체의 경우로 살펴보자

 

 

IFN-γ는 바이러스의 증식을 억제할 뿐 아니라, 대식세포, B cell, T cell 등에 작용하여 면역조절 작용을 나타낸다. IFN-γ의 수용체는 class II cytokine receptor에 속하며, 서로 떨어져 있는 α와 β의 두 단백질 사슬로 구성되어 있다. 이들 두 α, β 사슬은 JAK1과 JAK2 라는 tyrosine kinase와 결합되어 있으며, 이들 tyrosine kinase는 활성이 없는 상태로 존재한다. 이 상태에서 IFN-γ가 결합되게 되면, α와 β 단백질 사슬이 하나의 복합체로 서로 결합하게되며 (dimerization), 결과적으로 JAK1과 JAK2이 활성을 나타내어 서로를 인산화하게 된다

 

 

그 후, JAK의 인산화된 tyrosine에는 STAT1 (signal transducers and activation of transcription) 단백질이 결합하게 되고, STAT1 단백질의 인산화가 나타난다. 인산화되어 STAT1은 JAK에서 떨어지면서, 서로 두 분지 복합체가 되며(dimerization of STAT1), 이 복합체는 protein serine kinase에 의하여 인산화 됨으로서 완전히 활성화 된다.

이렇게 완전히 활성화된 STAT1 dimer는 핵 안으로 이동하여(translocated) DNA에 결합하게 되며, 전사인자(transcription factor)로 작용하여 특정한 유전자의 전사를 조절한다.

8. 사이토카인 길항제(Cytokine Antagonist)

많은 종류의 단백질들이 사이토카인의 작용을 방해하는 것으로 알려져 있다. 이들 사이토카인 저해제(cytokine inhibitor)들은 직접 사이토카인에 결합하여 그 사이토카인의 작용을 방해할 수도 있으며, 그 사이토카인의 수용체에 결합하여 작용을 방해할 수도 있다.

이러한 작용을 가진 단백질 중에 가장 잘 연구된 것은 IL-1 수용체 길항제(IL-1 receptor antogonist)인데, 이 단백질은 IL-1 수용체(IL-1R)에 결합하여, IL-1R의 dimerization을 방해하는 것으로 알려져 있다. 

사이토카인 저해제들은 혈액이나 체액에서 발견된다. 이러한 수용성 저해제들은 사이토카인 수용체로부터 절단되어 만들어진 것으로, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IFN-γ, TNF-α 등의 사이토카인에서 발견된다. 이와 같이 수용체에서 떨어져 나온 저해제들은 사이토카인과 결합하여 사이토카인이 세포 표면에 있는 원래의 수용체와 결합하는 것을 방해한다. 일부의 바이러스들도 사이토카인에 결합하는 단백질을 만들기도하며, 사이토카인을 흉내내는 분자를 만들기도 한다.(표4)

 

표 4) 바이러스가 만들어내는 사이토카인 저해 단백질

 

이와 같이 바이러스들이 안티사이토카인 단백질(anti-cytokine)을 만드는 것은 사이토카인이 미생물에 대한 면역반응에서도 중요한 분자임을 보여주는 것이다. 예를 들어 폭스바이러스는 수용성 IL-1 결합단백질과 수용성 TNF-α 결합단백질을 만드는 데, 이들 단백질들은 IL-1과 TNF-α에 의한 염증반응을 억제하여 바이러스가 생존할 수 있도록 도와주는 역할을 한다.

허피스바이러스에 속하는 Epstein-Barr 바이러스 (EBV)는 IL-10과 유사한 단백질(vIL-10)을 만들어내는데, 이 단백질은 IL-10과 유사하게 TH-1 반응을 억제하는 효과를 나타내어 바이러스에 대한 세포매개성 면역반응을 억제하는 효과를 나타낸다. 

 

 

9. Helper T Cell이 만들어내는 사이토카인

특정한 병원성 미생물에 대한 면역반응은 미생물에 따라 적절한 형태로 일어나야 한다. 예를 들어, 수용성 독소에 대한 면역반응은 항체에 의하여 나타나 독소의 작용을 중화하여야 하며, 반면에 세포내에 증식하는 바이러스에 대한 면역반응은 세포매개성 면역반응으로 나타나 감염된 세포를 파괴하여야 한다.

이와 같이 면역반응이 어떠한 방향으로 유도되느냐 하는 것은 상당한 부분 T cell 특히 helper T cell이 어떤 종류의 사이토카인을 생산하느냐에 달려있다는 연구 결과들이 많이 있다. helper T cell은 면역반응을 조절하는 세포로 세포표면에 CD4를 가지고 있기 때문에 CD4 T cell이라고도 한다. 이들 CD4 T cell들은 그들이 생산하는 사이토카인의 종류에 따라 TH-1과 TH-2의 두 가지 그룹으로 나눌 수 있다.(표5)

TH-1 cell은 지연성과민반응(delayed type hypersensitiviy)이나 세포독성 T cell 반응과 같은 세포매개성 면역반응을 촉진하며, 또한 IgG급의 항체생산을 촉진하여 대식세포에게 세균이 잘 잡아먹히도록 하기도 한다.(opsonization) 반면에 TH-2 cell은 주로 호산구(eosinophil)를 활성화하기도 하며, B cell을 활성화하여 주로 IgE 급 항체의 생산을 촉진한다.

표 5) TH-1과 TH-2의 기능과 사이토카인 생산

 

 

Th-1과 TH-2 cell의 사이토카인 분비 능력의 차이가 이들 구 세포의 기능을 좌우한다. TH-1 cell이 분비하는 IFN-γ는 대식세포를 활성화하여 대식세포의 미생물 살해능력을 증가시키며, TH-1 cell의 분화를 촉진하는 IL-12를 만들어내게 하기도 한다. IFN-γ는 또한 B cell에 작용하여 IgG급의 항체 생산을 촉진하는 switch를 증가시킨다. 그 외에도 IFN-γ는 염증반응을 촉진하여 지연성과민반응과 같은 반응도 유도하며, 세포독성 T cell의 생산도 도와준다. TH-2 cell은 IL-4와 IL-5를 분비하여 IgE 생산을 촉진하고 호산구의 활성화를 유도하여 기생충에 대한 면역 반응을 촉진한다.  

TH-1과 TH-2는 원래 시험관에서(in vitro) 장기간에 걸친 T cell cloning을 통하여 얻어졌으나, 실제로도(in vivo) 이들 세포들은 특정한 염증성 질환에서 확인되기도 한다. 대부분의 건강한 사람에서는 많은 helper T cell들이 TH-1과 TH-2의 사이토카인 생산을 보여주지 않고, 이들 두 가지 세포의 사이토카인을 모두 생산하는 것으로 보여진다. 분리된 T cell 클론 중 TH-0 그룹의 세포들은 IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ, IL-10 등의 사이토카인을 생산하는 것으로 확인되었다. 아마도 TH-1과 TH-2 cell이 이들 TH-0 형의 T cell로 부터 얻어지지 않나 생각되기도 한다. 

비록 TH-1과 TH-2 cell이 정확하게 어떻게 얻어지는 지는 잘 모르지만, 면역반응이 어떠한 형태로 나타나느냐 하는 것은 TH-1 cell이 유도되었느냐 아니면 TH-2 cell이 유도되었느냐와 관련이 깊어 보인다. 또한 어떤 종류의 helper T cell이 활성화되느냐 하난 것도 사이토카인에 의하여 영향을 받는 것으로 조사되었다. 특히, IL-4는 TH-2 의 활성화에 중요하며, IL-12는 TH-1의 할성화에 중요한 것으로 알려져 있다. 세포 내에서 증식하는 미생물에 의하여 활성화된 대식세포는 주요한 IL-12의 생산자로 알려져 있으며, 이들 세포에 의하여 활성화된 T cell은 주로 TH-1 그룹의 세포로 분화되는 것으로 이해되고 있다. 반면에, IL-4의 생산은 TH-2의 분화에 매우 중요한 것으로 조사되었다. 아마도 T cell, mast cell, eosinophil, basophil 등의 세포들이 생산하는 IL-4에 의하여 TH-2 세포들이 얻어지는 것으로 추정된다. 실제로 TH-1과 TH-2 세포들의 활성화에는 복잡한 사이토카인 네트�이 관여하는 것으로 추정되며, 이들 두 그룹의 세포들 간의 균형이 바로 건강한 면역상태를 유지시켜 주는 것이 아닌가 이해된다.(그림9)

 

그림 9) 사이토카인에 의한 TH-1과 TH-2 세포의 분화 조절

 

10. 사이토카인 샤워(Cytokine Shower)

중앙일보 미디어마케팅연구소 송명석

1. 사이토카인으로 온 몸 적시면 찌부듯함 떨칠 수 있다.

해마다 실시되는 건강 진단에서도 뚜렷하게 아픈 곳이 없다고 나오는 데, 왜 이리 내 몸이 찌뿌듯한 것일까요? 나는 매사에 활력이 없고 철 따라 감기와 눈병 등 잔병치레로 항상 시달립니다. 이와 관련, 홍혜걸 중앙일보 객원기자는 사이토카인으로 온 몸을 흠뻑 적시게 되면, 다시 말해 '사이토카인 샤워'를 통해 이같은 찌뿌듯함을 떨칠 수 있다고 설명합니다. 이번 이메일은 홍혜걸 기자의 건강 토크 '사이토카인 샤워'를 수록한 삼성경제연구소의 멀티미디어 룸을 정리했습니다.

2. 사이토카인의 역할 : 몸 속 철거반이자 복구반

사이토카인은 샤워할 때 바르는 특수 비누가 아닙니다. 사이토카인은 백혈구 등 면역세포에서 분비하는 단백질입니다. 홍 기자는 사이토카인이 몸속에서 철거반과 복구반의 역할을 수행한다고 설명합니다. 철거반에 해당하는 사이토카인6은 세균 등 외부에서 침입한 적을 파괴하고, 노후화된 세포를 공격하며 몸속에 쌓인 불필요한 지방을 태웁니다. 복구반인 사이토카인10은 새 조직과 세포가 자랄 수 있도록 혈액과 영양분의 공급을 유도합니다.

3. 운동하면 사이토카인이 분비돼 노폐 세포 철거와 복구 활동 전개

여기까지 읽은 분들은 사이토카인이 샤워할 때 바르는 단순한 가루비누가 아니라는 것을 알아차렸을 것입니다. 몸에 이로운 단백질이 사이토카인입니다. 그럼 우리 몸을 어떻게 사이토카인으로 적실 수 있을까요. 이에 대해 홍 기자는 운동을 하면 사이토카인의 분비가 촉진된다고 설명합니다. 그는 운동을 할 때 팔 다리가 쑤신다면, “내 몸에 좋은 일이 일어나고 있구나.”라고 감사하라고 말합니다. 바로 사이토카인6이 활동하며 노후 세포를 철거하고 있는 것을 말해준다는 것이죠. 이같은 쑤심이 있은 후 며칠 후에 사이토카인10이 가동돼 젊고 싱싱한 세포들이 생겨난다고 홍 기자는 말합니다.

4. 허벅지 근육 운동하면 4개월마다 새 세포로 교체

허벅지 근육의 경우 운동을 하게 되면 4개월마다 새 세포로 교체됩니다. 홍 기자는 이같은 몸 속 철거와 복구가 남녀노소를 가리지 않고 누구나 일어나기 때문에 시도할만한 일이라고 말합니다. 반대로, 운동을 안하면 사이토카인이 비활성화돼 노후세포가 그대로 남아 있게 됩니다. 따라서 운동을 안한 사람은 늘 찌뿌듯함에서 벗어날 수가 없습니다.

5. 숨이 턱까지 차는 격렬한 운동 10분 이상 하면 사이토카인 촉진

홍 기자는 온 몸을 사이토카인으로 적시고 싶다면 격렬한 운동을 해 보는 게 도움이 된다고 말합니다. 최대 심박수의 65∼85% 해당하는 운동을 해 보라는 것이죠. 굳이 심박수를 잴 필요가 없습니다. 숨이 턱까지 차고 땀이 나면 격렬한 운동입니다. 이같이 격렬한 운동을 10분이상 하면 사이토카인이 깨어나 우리 몸속을 적시며 철거와 복구 활동을 왕성하게 전개합니다. 이런 과정이 끝나고 나면 당신은 활력을 가진 새로운 당신으로 다시 태어난다고 홍 기자는 설명합니다.

11. 사이토카인의 연구현황

출처 : 닥터코리아

 

사이토카인(cytokines)은 다양한 기능을 가진 단백 그룹으로 일부는 림프구 계통의 세포가 생성하여 면역조정 역할을 하며 조혈작용을 조절한다.

대부분의 사이토카인은 표적세포의 세포표면 수용기를 통하여 작용하며 작용기전은 호르몬과 유사하다. 다른 경우에 사이토카인은 항세포 증식작용, 항미생물 작용과 항종양 작용이 있다.

인터페론은 초기에 발견된 사이토카인으로 CSF(Colony Stimulating Factor) 다음으로 발견되었다. CSF는 골수 전구세포의 증식과 분화를 조절한다. 최근에 발견된 사이토카인은 인터루킨으로 이름지어졌으며 발견된 순서에 따라 번호를 붙인다. 유전자 클로닝에 의하여 상업적으로 순도가 높은 인터루킨의 대량 생성이 가능해지고 있다.

사이토카인들은 감염, 염증, 자가면역질환, 종양 치료에 응용가능하며 IFN-α는 FDA 공인 하에 모발상세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 악성 흑색종, 카포시 육종과 B, C형 간염에 사용되고 있으며 신세포암종, 카르시노이드 증후군, T 세포 백혈병에도 항종양제로 효과가 있다.

IFN-β는 재발하는 다발성 경화증에 사용하도록 FDA 공인되었다. IFN-γ는 만성 육아종 질환에, IL-2는 전이성 신세포암에 사용하도록 허가되었다.

IL-1, IL-3, IL-4, IL-6, IL-11과 IL-12의 임상시도도 진행중이다.

TNF-α(종양괴사인자)는 여러 종류의 종양에 시도되었으나 아직까지의 결과는 실망적이다. 한 가지 예외로 다량의 TNF-α를 동맥내 투여하면 악성 흑색종과 연조직 육종에 효과적으로 80%이상의 반응율이 관찰되었다.

사이토카인은 최근 백신의 Adjuvant로 사용되기도 한다. 인터페론과 IL-2는 B형 간염 백신 효과를 증가시킨다. 그러나 재조합 사이토카인은 비싸기 때문에 백신 Adjuvant로 사용되기에는 부적합하다.

정상적인 면역생리에서 표적세포와 사이토카인이 반응하면 서로 다른 사이토카인 Cascade가 동시에 또는 연속적로 일어난다. 예를 들어서 IFN-γ는 표적 세포에 TNF-α 수용기 효현을 증가시키며, IL-12치료는 IFN-γ생성을 유도한다.

TNF-α, IFN-γ, IL-2, G-CSF와 GM-CSF를 포함한 대부분의 사이코카인은 반감기가 분단위로 매우 짧으므로 피하 투여하여 순환계로 서서히 분비되도록 한다.

각 사이토카인은 고유의 독성이 있으며 사이토카인에 따라 동일한 독성을 가지기도 한다.

IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2와 TNF-α는 발열, 인플루엔자 유사 증상, 오심, 피곤 및 권태감을 유발할 수 있다.

더 최근에는 IL-1이나 TNF-α가 관여하는 염증성 질환이나 패혈성 쇼크에 사이토카인 억제제를 사용하여 면역조정을 시도하고 있는데 사이토카인 억제제로는 항사이토카인 단클론 항체, 사이토카인 수용성 수용기(IL-1 수용기와 TNF-α 수용기의 수용성 형태)와 IL-1α 수용기에 대한 길항제가 있다.

이러한 물질은 동물실험에서 패혈성 쇼크, 관절염, 면역복합체 매개 장염과 당뇨에 효과적이었다.

임상 phase I 연구에서 TNF-α에 대한 단클론 항체와 IL-1α수용기에 대한 길항제는 안전하다고 알려졌다. TNF-α에 대한 단클론 항체는 균혈을 동반한 패혈증 쇽에서 효과적이라는 것이 phase III 연구에서 밝혀졌다.

IL-1α 수용기에 대한 길항제는 특히 사망률 24%의 고위험도군에서 생존율을 의의있게 증가시켰다. 궤양성 대장염, 류마티스양 관절염, 골수성 백혈병에도 IL-1α수용기에 대한 길항제가 시도되고 있다. 그러나 아직까지 사람 질환에서 항사이토카인이 효과적이라고 분명하게 증명되지는 않았다.

12. 사이토카인 참고자료

1. 우리 몸 면역체계의 신호전달 물질인 사이토카인 [Cytokine]

출처 : 두산백과사전

 

우리 몸의 건강방어 체계를 제어하고 자극하는 신호물질로 사용되는 당단백질이며, 펩타이드 종류들 중 하나입니다. 사이토카인의 종류는 다양합니다. 이 사이토카인은 물에 약간 녹는 물질이며, 몸 안에서 유발하는 화학적 신호는 신경전달물질 및 호르몬과 유사합니다.

많은 종류의 세포에서 방출되며 선천성 면역반응 및 적응 면역반응 모두에서 특히 중요한 데, 그것은 사이토카인이 면역체계에서 중심역할을 하기 때문입니다.

각 사이토카인은 증세가 특이한 세포 표면의 수용기에 붙게 되며, 분자 신호물질을 강화해서 호르몬과 같이 세포내의 신호를 다음 단계로 전달하고 세포기능을 바꿉니다. 대부분의 면역기능은 한가지 사이토카인이 아니라 여러가지 조정자가 조합되어야 좋은 효과를 나타낼 수 있습니다.

사이토카인의 조합은 첨가제 효과, 억제효과, 협력적인 상승효과를 가지고 있습니다.

다른 사이토카인의 영향과 더불어 특정 사이토카인의 효과는 호르몬과 사이토카인 수용체 길항작용에 의해 억제하거나 촉진될 수 있습니다.

사이토카인은 면역, 감염성 질병, 조혈기능, 조직 회복(재생), 세포의 발전 및 성장에 중요한 기능을 하며, 항원에 대해 항체의 생성을 유도하고 외부의 침입에 대해서 인체의 방어체계를 제어하고 활성화합니다. 즉, 특정 항원 분자에 대해서 중성화 작용을 하고 그들에 대항하는 면역 인자를 생성하는 데 도움을 줍니다.

건강한 기능을 발휘하는 면역체계는 면역세포와 면역 전달인자 등에 의해 외부의 항원을 기억하고 있다가 다음에 같은 항원이 침입하면 좀 더 빠르게 반응할 수 있게 됩니다.

가장 중요한 면역 기능은 인터루킨 1,2 및  인터페론(INF, Interferon) 그리고 종양궤사인자(TNF, Tumor Necrosis Factor)로 알려진 사이토카인 집단에 의해 수행된다고 알려져 있습니다.

2. 유방암 사이토카인 & VEGF

출처 : 들꽃향기

 

투병과정에서 적절한 운동을 필요로 하는 이유는 다음과 같습니다. 새로운 싱싱한 세포를 만들고 세포사이에 고여있는 쓰레기인 지방을 태우기 위해서 입니다.

여기서 말하는 운동이란 땀을 뻘뻘 흘리면서 하는 운동도 있지만 하루 필요 운동량을 10분만에 �내는 운동(아이소메트릭)도 있으니 무조건적인 운동이 아니고 환자자신에 맞는 운동을 찾아서 실천하면 됩니다.

노후세포 신생세포 교체가 항시 일어나고 있는데 몸상태가 뭔가 모르게 찌뿌뚱하면 교체가 잘 안 일어나서 생기는 신체반응입니다. 백혈구 등의 면역세포에서 분비하는 단백질이 바로 "사이토카인"인데 두 종류가 있습니다.

하나는 사이토카인-6이고, 다른 하나는 사이토카인-10입니다. 이 단백질은 외부에서 침입하는 세균을 파괴하기도 하고 세포가 노후되어서 제 역할을 못하게 되면 없애는 작용을 합니다.

아울려 세포간의 교신작용으로 인체가 병원균에 의해 감염되면 이러한 사이토카인을 방출하여 면역을 강화시킵니다. 문제는 암세포도 이러한 사이토카인을 만들어 내어 방어를 하기에 암투병이란 게 복잡다양해 집니다.

암세포가 만들어내는 사이토카인은 두종류입니다. VEGF와 인터루킨-10입니다. 이 두가지를 방출해서 정상적인 면역세포를 쓰레기 취급하듯 합니다. VEGF는 T세포가 암세포를 공격 못하도록 후방지원을 해주는 수지상세포 성장을 억제합니다. 그리고 인터루킨-10은 백혈구일종인 림프구 증식을 차단합니다.

본론으로 들어가서 수명을 다한 세포를 없애는 역할이- 6이고 새로운 세포를 만들고 성장하도록 도와주는 것이 -10입니다. 따라서 운동을 조금 심하게 하면 근육이 뻐근한 느낌은 사이토카인-6이 운동을 감당하지 못해서 노후세포를 지방과 함께 모두 파괴해 버렸기 때문에 발생되는 좋은 현상입니다.

일주일후면 이러한 뻐근한 증세가 없어집니다. 모두 새로운 세포로 원상복구된 것입니다. 그래서 운동은 유산소 운동으로 천천히 오래하는 것이 가장 좋고 체력에 안배해서 주기적으로 운동을 하는 것이 최상책입니다.

따라서 새로운 세포끼리 교신도 잘되고 세포막사이 지방질도 없어지는 것이지요. 투병중에는 꾸준한 운동 꼭 필요합니다. 이 VEGF의 억제에 대해서는 (BFGF는 차후 언급예정)

1. 우선 식품으로는 울금인데...

투병중 이러한 기전작용이외 수많은 제암작용으로 섭취해야 하는 중요한 식품이고,

 

2. 영양약 기전작용으로는 아르기닌과 리신의 비율에서 리신의 비율이 상대적으로 많이 함유한 식품이 이러한 제암원리에 더 적극적입니다.

모든 식품에는 이 두 아미노산 영양성분이 유기적으로 배합되어 있길래 "비트"같이 상대적으로 리신성분이 더욱 많은 식품을 골라서 섭취해야 하는 것이 도움됩니다.

3. 그리고 항암제로는 대장암치료제로 사용되는 Avastin 이 이러한 원리로 개발, 제암작용으로 실제 투약중인 걸로 알고 있으며

4. 그리고 심장질환 치료용으로 개발된 스테틴계열 약물(LDL저감용 약물) 이 일부분 이러한 약리작용 하는 것으로

몸안의 지방이란 게 있어야 할 곳에 있으면 좋은데 배꼽위 지방 별로 좋은 것은 아닙니다. 醋蜜卵을 만들어 섭취하면 운동으로 생긴 근육내 젖산분해를 잘 시키면서 혈액정화 및 산도조절, 인체해독, 부가적으로는 근육량 증가, 지방분해 및 축적 억제,

장기기능(특히 신장과 간장) 강화 등 면역증가에 매우 좋은 식품입니다.

특히 운동조절을 잘 하여 통제가 어려운 내장비만, 뱃살을 조절하는 것이 유방암종의 전이와 재발 방지에 아주 좋습니다.

3. 세포자멸사(Apoptosis)

출처 : 종교토론방

 

몸에 침입자가 들어오면 대식세포가 먹어 치운다. 대식세포는 다른 백혈구 세포들을 부르는 화학물질을 분비한다. 이 화학물질을 사이토카인은 혈액 속에 함유되어 있는 면역 단백질의 하나이다. 백혈구는 대식세포에 붙어서 침입자들에 대한 정보를 추가로 얻고, T세포와 B세포를 불러낸다. T세포는 직접 침입자를 공격하거나 면역 반응을 조정하고, B세포는 총알처럼 작용하는 항체를 생산해서 침입자를 제거한다. 남은 백혈구는 자기 몸의 건강한 세포를 죽이지 않도록 '세포자멸사'라는 과정을 통해 스스로 죽어간다.

성인은 정상적으로 혈액 1리터 속에는 5십억-백억의 백혈구가 있고, 체중의 약 8%가 혈액량이다. 70킬로체중의 사람에게는 2백30억-4백60억정도의 백혈구가 있다. 이 미생물인 백혈구가 없다면, 사람은 사람으로서 존재할 수 없다. 백혈구는 인체를 이루는 필수부품이 되는 것이다. by 딘오니쉬박사 (클린턴대통령의료고문, 심장의학전문)

4. 새로운 면역억제 사이토카인 IL-35 발견 

출처 : 다음카페

 

미국 St. Jude Children`s Research Hospital의 연구진은 면역반응이 궤도를 벗어나 인체를 손상시키지 못하도록 하는 새로운 신호분자를 발견하였다고 발표하였다. 이번 연구는 항암백신개발, 자가면역질환(예: 1형당뇨), 염증성질환(IBD), 천식 등을 치료하는 데 기여할 것으로 보인다. 연구진은 조절 T세포(Treg)가 두 개의 단백질(Ebi3, Il12a)로 구성된 단백질복합체를 분비한다는 것을 발견하였다. 이 단백질복합체는 공격적인 면역세포(이펙터 T세포)의 활동에 브레이크를 거는 작용을 한다.

새로 발견된 단백질복합체는 세포들이 서로 커뮤니케이션하기 위하여 사용하는 사이토카인이라는 신호전달분자의 일원이다. 면역계의 사이토카인은 인터루킨이라고 불리므로, 연구진은 이 단백질복합체를 IL-35라고 명명하였다. 대부분의 사이토카인은 면역계세포를 자극하여 항원을 공격하거나 염증을 유발한다. 그러나 IL-35는 면역활동을 억제하는 몇 안되는 신호분자 중의 하나이다.

Treg은 CD4+T세포의 주요부분집단(sub-population)으로서 자기관용(self tolerance)을 유지하고 자가면역을 억제하는 데 중심적인 역할을 한다.(Nat. Immunol.6, 327- 330(2005)) 또한 천식(GTB2005060892), IBD(GTB2007090086)와 같은 만성질환을 제한하고 림프구 증식의 항상성을 조절한다. 그러나 다른 한편 기생충과 바이러스에 대한 천연면역반응을 억제하고 항암백신에 의한 항암면역반응을 억제하기도 한다.(GTB2007080523)

면역요법은 면역계를 자극 또는 제한함으로써 염증, 암, 기타 질병을 치료하는 방법이다. Treg을 매개로 한 면역요법이 유망한 방법으로 대두되고 있음에도 불구하고, 실제로 Treg의 면역억제작용에 관여하는 분자가 별로 알려져 있지 않아 이 분야의 발전을 가로막는 요인이 되어왔다.(Nat. Immunol.6, 338-344(2005)) 이러한 의미에서 IL-35의 발견은 매우 중요한 의의를 갖는다.

IL-35가 Treg에 의해 유리되는 핵심 사이토카인이라는 점은 Treg가 `면역계의 일탈에 의한 조직손상`을 억제하는 메커니즘을 이해하는 데 많은 도움을 준다. Treg은 효과적인 항암백신을 개발하는 데 중요한 걸림돌이 되고 있으며, 특정 만성질환(C형간염, 결핵)의 경우 면역계의 살균력을 억제하기도 한다. Treg의 억제작용이 IL-35에 의존한다면, IL-35를 억제함으로써 Treg의 기능을 감소시키고 항암면역반응을 차단하는 능력을 감소시킬 수 있다. 따라서 IL-35의 활성을 차단하는 치료법은 항암백신의 효력을 보다 증가시킬 수 있다.

자가면역질환과 염증질환은 인간의 면역계를 제어하는 정상적 Treg에 이상이 발생하기 때문에 발생한다. IL-35를 증가시키거나 IL-35의 활성을 증강시킬 수 있다면 이러한 질병들을 치료하는 새로운 방법을 개발할 수 있다. IL-35의 발견이 특히 관심을 끄는 이유는 그것이 Treg에 의해 특이적으로 생성되는 사이토카인이며 Teff의 활성을 직접적으로 억제할 수 있기 때문이다. 장차 환자의 IL-35 수준을 조절함으로써 마치 오디오의 볼륨을 올리거나 내리는 것처럼 환자의 필요에 따라 면역반응을 증가 또는 감소시킬 수 있는 날이 올지도 모를 일이다. 이번 연구는 Nature 2007년 11월 22일호에 게재되었다.

5. 사이토카인(cytokine)을 이용한 유전자 면역요법

출처 : 다음카페

환자의 암세포를 분리한 후 암세포에 유전자에 인터루킨, TNF, 인터페론 등 사이토카인을 분비하는 유전자(cytokine gene)를 삽입한 후 다시 주입하는 방법이다. 이론적인 배경은 있으나 연구 결과는 그다지 효과적이지 못하다. 

◈ 자연살해(NK) 세포를 이용한 유전자 면역요법

2005년 2월, 한국생명공학연구원의 최인표 박사는 암세포를 직접 파괴하는 자연살해(Natural Killer, NK)세포를 만들어내는 유전자를 세계 최초로 찾아냈다고 발표했다.

백혈구의 일종인 자연살해(NK)세포는 암세포에 구멍을 내 물과 염분을 집어넣어 세포를 팽창시켜 죽이거나, DNA를 잘라내는 효소를 집어넣어 세포를 수축시켜 죽이는 암세포 킬러세포이다.

연구팀은 "생쥐에서 추출한 줄기세포를 실험실에서 NK세포로 분화시킨 뒤 다시 피부암에 걸린 생쥐에 주입해 암 치료 효과를 확인했다."고 했으며 "같은 방법으로 환자의 골수에서 줄기세포를 추출해 인위적으로 NK세포를 만든 뒤 다시 환자에게 주입함으로써 암을 치료할 수 있을 것이다."라고 전망했다.

최 박사는 "골수(骨髓)에 있는 줄기세포는 인체의 모든 세포나 조직으로 분화되는데 이중 NK세포로 분화될 때는 VDUP1이라는 유전자가 결정적인 역할을 한다는 사실을 동물실험을 통해 밝혀냈다."고 밝혔다. 연구팀은 VDUP1 유전자를 제거한 생쥐에서는 NK세포가 정상 생쥐보다 크게 줄어들어 암세포가 이상증식한다는 사실을 확인했다.

연구팀은 "앞으로 동물실험을 계속해 실제 환자에게 적용할 수 있을 정도로 발전시킬 것"이라며 "이번 연구를 통해 수술ㆍ항항암제ㆍ방사선 요법 등 기존 방법으로는 치료하지 못한 말기 암환자들을 치료할 수 있는 "제4의 항암치료요법" 개발에 주도권을 확보했다."고 밝혔다. 연구결과는 면역학 분야 최고 저명 학술지인 "이뮤니티(Immunity)"誌에 발표됐다. 

 

6. 스트레스 줄여 습관성유산 치료(Cytokine과 관련성)

출처 : 다음카페

 

아기들은 태어나서도 얼마간은 자궁 속에서 들었던 엄마의 심장 박동 소리나 맥박 소리를 기억한다고 한다. 따라서 엄마가 임신 기간을 어떻게 보냈느냐에 따라 아기에게 미치는 영향도 다르다.

일례로 스웨덴의 노드스트롬 박사의 연구를 보자. 노드스트롬 박사는 1천9백55명의 초임신부들에게 질의서를 주어 작성케 한 다음, 회수된 2백77명의 자료를 분석하여 정서적으로 장애가 있던 임신부에게서 태어난 아기들을 조사했다. 그 결과 임신 전에 정서적으로 문제가 있었던 임신부는 출산 후에 모유를 덜 먹이려고 했으며, 그들에게서 태어난 신생아들은 생후 1년 동안 다른 아기들보다 질병에 대한 면역력이 약해 병원을 찾는 빈도가 높았다고 한다.

반면, 미국 유타대학의 스콧 교수팀은 원인 불명의 습관성 유산 환자들을 대상으로 특별한 치료 없이 환자에게는 자신의 질환이 치료될 수 있다는 긍정적인 사고를, 주위의 가족들에게는 환자에 대한 따뜻한 이해와 격려를 부탁했더니 뜻밖에도 대상 환자의 40~60%가 그 동안의 습관성 유산을 극복하고 건강한 아기를 출산할 수 있었다고 한다. 호주의 라델 박사 역시 같은 방법으로 연구를 했는데, 44명의 원인 불명의 습관성 유산 환자들 중 38명(89%)이 정상적으로 출산했다.

참고로, 습관성 유산은 자연 유산이 두 번 또는 세 번 이상 반복되는 경우를 말한다. 일반적으로 면역학적·해부학적·유전학적·내분비적인 요인이 원인이 되어 생기지만, 원인이 밝혀지지 않은 부분도 전체의 30~40%에 이른다. 최근 우리나라 조사결과에 따르면 전체 연구대상 4백50명 중 1백40명(31.4%)이 원인불명으로 드러났다.

위의 두 실험은 임신부의 정서가 태아에게 얼마나 중요한 영향을 미치는지를 잘 보여주는 사례라 할 수 있다. 이것은 다시 말해 임신부 스스로 임신에 대하여 보다 잘 알고 이해할수록, 임신을 긍정적으로 생각하고 아기에게 관심을 가질수록 임신의 예후가 그만큼 좋아질 수 있다는 뜻이기도 하다. 외국에서 태교를 ’태아에 대한 애착’이라고 표현하는 이유도 그 때문이다.

▶ 스트레스는 기형아·유산·조산율과 관계

생물이 제대로 자라기 위해서는 산소가 필요하듯이 태아도 몸의 조직이 제대로 분화되고 성장하려면 산소가 필요한데, 특히 신체의 각 요소가 형성되는 임신 초기인 8~9주 사이에는 산소가 매우 중요한 역할을 한다. 이 시기에 산소가 부족하면 세포의 조직 분화에 치명적인 결함을 가져올 수도 있다고 한다.

일례로 미국 보스턴의대 밀런스키 박사의 연구 결과에 따르면, 임신 초기에 사우나와 같이 산소가 부족한 열탕 목욕을 자주 했던 임신부의 기형아 출생율이 그렇지 않은 경우보다 2~3배가 높았다고 한다. 엄마는 단지 숨이 조금 가쁜 것뿐인데, 뱃속 아기는 산소 부족으로 질식될 상황을 맞고 있었던 것이다.

그런데 임신부가 정신적으로 받는 스트레스 또한 기형아 출산과 관계가 있다고 한다. 스트레스로 인해 태내로 흘러들어가는 혈액의 양이 감소하면 산소가 부족해질 수밖에 없고, 결국 조직의 성장에 필요한 산소를 충분히 공급받지 못하게 되면 기형아를 출산할 수도 있다는 것이다.

물론 이것은 일반적 생활에서는 드문 극도의 스트레스를 받은 경우에 해당되지만(앙쥬 2001년 1월호 ’김수연의 육아 세상 바로 보기’ 참조), 그래도 스트레스가 기형아 출산율과 관계가 있다는 점은 분명한 것으로 보인다.

한편, 임신부의 스트레스는 유산이나 조산에도 영향을 미칠 수 있다. 한림대의대 강남성심병원 이근영 교수는 "임신중에 스트레스를 많이 받았을 경우에 면역학적 물질인 ’사이토카인’이 증가하여 면역체계에 이상을 일으키기 때문에 유산이나 조산을 유발할 수도 있다."고 설명한다.

일례로 미국의 아크(Arck) 교수가 임신한 쥐에게 스트레스를 계속 주면서 사이토카인(스트레스에 대한 경고 작용으로 증가하는 호르몬으로서 신체의 면역계에서 중요한 역할을 하며, 특히 그루코코티코이드라는 부신 피질 호르몬을 증가시킨다)이 어떻게 변하는지를 조사한 결과, 여러 종류의 사이토카인 중에서도 임신에 나쁜 영향을 주는 ’종양 괴사 물질’은 상당히 증가한 반면 임신을 보호해주는 ’면역학적인 방어기전’은 억제되었다고 한다. 그리고 실험 대상이었던 쥐의 태아는 그 둘의 상승 작용으로 자궁 내에서 그대로 흡수되어 자연 유산이 되었다.

여기서 말하는 종양 괴사 물질은 특히 암에서 활발한 면역학적 물질로, 임신을 유지해주는 면역체계를 무차별적으로 파괴할 뿐 아니라 자궁이나 태반의 조직에도 침입하여 임신을 정상적으로 유지하지 못하게 만드는 특성을 가진다고 한다. 그러한 특성 때문에 임신이 정상적으로 유지되지 못하면 유산이나 조산, 사산 등으로 이어질 수 있고, 혹시 태아가 무사히 견딘다고 해도 태어날 아기의 예후를 보장하기 어려운 것이 사실이다.

그러나 이 실험은 사람이 아닌 쥐를 대상으로 했다는 점에서 한계가 있다. 그래서 학자들 중에는 이러한 결과를 다만 쥐를 대상으로 한 동물 실험의 결과일 뿐이라고 반론을 제기하는 이들도 있다고 한다. 그러나 그렇다고 해서 임신부가 스트레스를 피하지 않아도 된다는 결론을 내릴 수는 없을 것이다.

임신중에는 어떠한 가능성도 염두에 두고 있어야 하기 때문이다. 태교도 결국은 임신 동안 스트레스를 얼마나 줄이느냐에 의의가 있기 때문이다. 임신부라면 자기 자신을 위해, 그리고 장차 태어날 아기를 위해 스트레스를 피해 안정된 마음가짐으로 생활해야 함은 두말할 나위가 없을 것이다.

7. 면역력 높이는 야채와 과일

출처 : 다음카페

1. 식품으로 백혈구를 강화한다

야채와 과일 등 식품은 오랫동안 영양학이라는 관점에서 다루어져 왔지만 최근 영양소의 작용과 다른 기능 즉 생체조절기능이 있다는 사실이 밝혀져 주목받게 되었습니다.

우리 인체의 면역감시기구는 주로 백혈구가 담당하고 있습니다. 이 백혈구는 체외에서 침입한 이물질뿐만 아니라 체내에서 매일 생기고 있는 돌연변이세포, 암세포들을 제거하고 있습니다.

또한 면역감시기구를 구성하는 세포 중에 암세포 수가 극히 적은 초기단계에 이를 공격하는 주된세포인 자연살해세포(Natural Killer cell, NK cell)가 있습니다.

생체면역력의 지표로 알려진 NK세포는 그 활성강도에 따라 암에 걸릴 확률에 차이가 있다고 2000년 10월 일본 암학회에서는 발표된 연구 결과가 있어 소개해 드리겠습니다.

NK활성은 면역을 담당하는 림프구 중 NK세포의 작용강도를 표시한 것으로 NK세포는 암세포 등을 사멸시키는 성질을 갖고 있습니다.

일본 사아타마 암 센터 연구팀은 지난 1986년 사이타마 현내 40~80세 남녀 약 3,500명의 혈액으로부터 NK세포를 채취, 이를 암세포와 혼합해 NK세포가 암세포를 어느 정도 사멸시키는 지를 조사하는 방법으로 대상자의 NK세포 활성강도를 조사했습니다. 그리고 발암 유무를 확인하기 위해 1997년까지 대상자를 추적 조사했습니다.

NK세포 활성강도를 고, 중, 저로 나누어 분석한 결과 저그룹은 중, 고 그룹에 비해 약 2배 정도 암에 걸리기 쉬운 것으로 확인됐습니다. 연구팀은 녹황색 채소와 과일 섭취 그리고 적당한 운동으로 NK세포 활성을 높이는 것이 암을 예방하는 길이라고 말했습니다.

식생활과 암 예방의 상관관계에 관한 연구자료에 의하면 야채와 과일을 많이 먹는 사람은 암발생률이 적을 뿐만 아니라 성인병을 줄이는 데 도움이 된다는 공통된 사실을 발견했습니다. 이것은 아마 야채와 과일 성분이 백혈구를 활성화하기 때문이라고 생각됩니다.

2. 야채 성분은 정말로 백혈구를 강하게 하는가?

면역감시기구를 담당하는 백혈구 수의 감소는 환자의 생명을 위협하기도 합니다. 예를 들어 항암치료나 방사선치료에 의해 백혈구 수가 감소하면 감염증에 걸리기 쉽고 경우에 따라서는 패혈증을 일으켜 사망하기도 합니다.

현재 백혈구 수를 늘리기 위해 면역증강제나 과립구 군락 촉진인자(Granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) 등의 사이토카인이 약으로 사용되고 있지만 우리에게 친숙한 야채에도 백혈구를 증가시키는 성분이 포함되어 있습니다.

백혈구의 기능은 백혈구 자신이 분비하는 사이토카인에 의해 이루어집니다. 백혈구가 분비하는 여러 사이토카인 중 암세포 증식억제 사이토카인인 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)가 야채성분에 의해 활성화됩니다.

종양괴사인자(TNF)는 활성화된 대식세포(마이크로퍼지)가 분비하는 물질로 암세포를 공격하여 파괴하는 성질을 갖고 있습니다. 야채성분이 종양괴사인자(TNF)의 활성화를 촉진하는지의 유무는 동물실험을 통해 알 수 있습니다. 야채성분을 쥐에게 사료로 먹이거나 정맥주사하게 되면 대식세포(마이크로파지)가 TNF를 생산하여 그것이 혈액내에 유리됩니다. 이 양을 측정하면 야채안에 백혈구 활성화 물질이 존재하는지의 유무, 그리고 어느 정도의 강도로 백혈구를 활성화하는가를 조사할 수 있습니다.

종양괴사인자(TNF)를 지표로 하여 야채의 종류에 따라 백혈구의 활성화 정도를 실험한 결과가 있어 소개해 드리겠습니다.

일본 데이교 대학 약학부의 야마자끼 마사도시교수는 쥐에게 대식세포(마이크로퍼지)를 활성화시키는 효과가 있다고 생각되는 야채즙을 정맥주사하여 종양괴사인자(TNF)가 혈액내에 얼마나 분비되는지 실험하였습니다.

그 결과 마늘, 양배추, 가지, 무, 파 등의 담색채소를 주사한 쥐가 증류수를 주사한 쥐에 비해 TNF 수치가 무려 10배나 증가했다고 합니다. 또 당근, 시금치, 파슬리, 오이, 피망 등에도 크건작건 TNF 분비효과가 있다고 합니다.

야채는 본래 먹는 것이므로 먹었을 때는 어떨까 해서 먹이로 주고 같은 실험을 해 보았습니다. 그 결과 TNF치가 정맥주사에 비하면 상당히 낮아졌지만 TNF를 분비하는 경향은 같았습니다. 이는 야채가 암세포를 사멸시키는 면역세포를 활성화시키는 능력이 있음을 의미합니다.

이제까지 인체에 좋은 야채는 녹황색 채소로 알고 있는데 이 실험 결과에서 보면 백혈구 수를 증가시켜 면역기능을 강화시키는 기능은 담색채소가 녹황색 채소보다 더 강합니다. 녹황색 채소는 겉과 속이 녹황색 색소를 머금은 야채로 당근, 시금치, 파슬리, 피망 등이 있습니다. 반면에 색소가 옅게 배어 있는 마늘, 양배추, 가지, 오이, 무, 파 등은 담색채소입니다.

또 백혈구를 증가시키는 성분이 포함되어 있는 야채들을 살펴보면 비타민이 풍부한 야채는 아니라는 공통점을 발견할 수 있습니다. 즉 TNF를 만들어 내는 서열은 비타민 함유의 서열과는 전혀 관계가 없습니다. 우리들이 주식으로 하고 있는 쌀이나 감자에는 백혈구 증가작용이 없습니다. 백혈구 수를 늘리는 성분은 야채나 과일에는 풍부하게 존재하지만 에너지원으로 다량 섭취하는 것에는 거의 존재하지 않습니다.

3. 여러 가지 야채를 함께 먹어도 부작용이 없다

종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)는 중요한 사이토카인(cytokine)이지만 과잉 생산시는 여러 가지 병의 원인이 될 수 있습니다.

예를 들어 염증, 알레르기와 같은 경우에는 백혈구가 비정상적으로 활성화되어 TNF가 과잉 생산됩니다. 이때에는 TNF의 생산을 억제함으로써 증상의 개선을 기대할 수 있습니다.

실제로 TNF의 과잉생산을 억제하는 야채도 있습니다. 쥐에게 심한 염증을 일으켜 TNF가 과잉으로 생산되게 한 후 생강쥬스를 먹이면 TNF치가 내려가고 염증도 회복됩니다.

한방에서는 소염이나 해열치료를 위해 생강을 사용하면 좋다는 것이 옛날부터 알려져 왔습니다.

임상에서는 병적인 염증이나 알레르기를 치료하기 위해 항염증치료제인 스테로이드제가 사용되는데 스테로이드제는 강력한 TNF 분비억제 작용이 있습니다. 이에 비하면 생강 등은 TNF 분비억제 작용이 약합니다.

치료를 위해서는 강력한 약이 더 좋다고 생각할지 모르지만 스테로이드제와 같이 강력한 것 보다는 야채성분에 의한 부드러운 효과가 오히려 인체에 바람직하다고 할 수 있습니다. 왜냐 하면 TNF는 본래 인체 면역감시기구의 필수 사이토카인인데 그것을 완전히 억눌러 버리는 것은 인체에 있어서 비정상적인 일이기 때문입니다.

약의 세계에서는 면역감시기능을 높이기 위해 면역증강제를 사용하지만 음식의 세계에서는 백혈구를 활성화시키기 위해 야채를 먹으면 됩니다.

반대로 염증이나 알레르기의 경우에는 면역감시기능이 비정상적으로 항진되어 있습니다. 이같은 상황을 억누르기 위해 약의 세계에서는 스테로이드제를 사용하지만 부작용이 매우 심합니다. 우리가 매일 먹고 있는 음식의 세계에서는 생강 등에 백혈구의 작용을 억제하는 성분이 포함되어 있으므로 생강을 먹으면 됩니다.

이것을 보면 인체의 면역감시기구는 매일의 식생활에 상당히 영향을 받고 있음을 알 수 있습니다. 따라서 식품에 들어 있는 유효성분을 유익하게 활용하는 것이 건강하게 살기위해 매우 중요하다고 할 수 있습니다. 특히 야채의 좋은 점은 이들을 함께 먹어도 백혈구 수를 높여야 할 때는 담색야채의 백혈구를 활성화 하는 힘이 작용하고, 거꾸로 저하시키고 싶을 때는 생강의 활성화를 억누르는 힘이 작용한다는 것입니다.

따라서 동시에 먹더라도, 생강은 백혈구 활성화에 영향을 미치지 않으므로 약처럼 상호작용과 부작용을 걱정하지 않아도 됩니다.

약은 여러 가지를 함께 복용하면 효과가 없어지거나 예측하지 못한 부작용이 출현합니다. 그러나 야채는 그 야채가 갖는 항암효과를 발휘하면서도 몸에 타격을 주는 일이 없습니다. 더구나 야채를 여러 가지로 복합 처방할 경우 높은 시너지효과를 볼 수도 있습니다. 그러므로 매일 안심하고 즐기면서 면역력을 증강시킬 수 있습니다.

암을 치료하기 위해서 수술 후에 항암 치료나 방사선 치료를 받는 경우가 있습니다.  이런 치료들은 백혈구의 수를 대폭 감소시키는 등의 부작용이 심해 그 결과 여러 가지 질병에 감염되기 쉬워지고 항암 치료도 연기하게 되는 경우가 많이 있습니다. 그러므로 백혈구 수를 늘려 면역력을 증강시키는 것은 큰 의의가 있습니다.

여기서 우리는 백혈구 수를 늘려 면역력을 증강시키기 위한 방법은 약보다는 야채나 과일 등 식품에 의지할 수 있다는 것을 알아야 하겠습니다.

8. BALF검사(BronchoAlveolar Lavage Fluid, 기관지폐포세척액)와 사이토카인 검사

 

출처 : 인제의대 사이트

 

-개략적인 실험과정-

OVA 흡입 유발 48시간 후, thiopental sodium 5mg/kg을 복강내 피하 주사하여 마취 -> 흉곽을 절개하여 폐와 기관을 노출시킴 -> 기관 상단부를 통해 BD(Boin medica) IV catheter를 삽관 -> 0.9% 냉각 생리식염수를 0.8ml씩 2회 주입해 기관지폐포세척수을 시행 -> 회수된 세척액의 양을 기록후 바로 4'C, 1000rpm으로 10분간 원심분리하여 상층액을 -70'C에 보관 -> 남은 침전물(pellet)을 10% FBS가 포함된 PBS 1ml로 녹임 -> 이중 100ul을 3% acetic acid 용액 400ul와 섞어서 Hemacytometer를 사용해 현미경(x100) 아래에서 총 세포수를 셈 -> 세포수가 5x10^5개/ml가 되도록 만든후 500rpm으로 5분간 cytospin하여 2개의 슬라이드 제작 -> 이 슬라이드를 Diff-Quick 염색하여 400배 현미경 아래에서 각 슬라이드의 백혈구수를 200개씩 세어 호중구, 호산구, 림프구, 폐포 대식세포의 비율을 구함

앞에서 -70'C에 냉동보관했던 BALF 상층액에서 Th1 사이토카인인 IFN-r와 Th2 사이토카인인 IL-4, IL-5를 ELISA를 이용한 생쥐 ELISA kits를 이용해 측정한다.(이때 IFN-r, IL-4, IL-5의 검출 하단 한계치는 각각 10, 2, 3pg/ml)

* BALF 검사의 의의

OVA로 쥐에게 천식을 유발시킨군, 정상의 대조군, 그리고 우리가 실험을 할 product(아직 미정)로 처지한 천식군들에서 BALF 내 염증세포의 수등의 결과를 통해 product가 천식과 어떤 관계를 가지는지 알아볼수 있다.

* 궁금점 및 조사한 부분

Q1. 위의 실험에서 남은 침전물을 10% FBS가 포함된 PBS 1ml로 녹여야 하는 이유?

FBS : 세포 배양에서 혈청의 역할은 매우 중요하다. 혈청(serum)은 여러 물질이 혼합된 아주 복잡한 복합 산물이다. 세포 배양 실험에서 혈청은 기본 배양 배지에 주요한 첨가제로 사용되고 있다. 혈청은 매우 광범위한 고분자 단백질, 저분자 영양분, 그리고 불용성 물질들에 대한 운반체 등을 함유하고 있으며 호르몬과 부착 인자와 같은 세포의 in vitro 성장에 필요한 기타 성분들을 함유하고 있다.

조직 및 세포 배양에서 가장 많이 사용되고 있는 혈청은 우태혈청(fetal bovine serum, FBS)과 우아혈청(Bovine calf serum, BCS) 두 가지가 있는데, 우아혈청은 대개 16 개월된 송아지에서 혈청을 채취한 것으로 우태혈청에 비해 항체와 호르몬의 양에 차이가 있다. 우아혈청은 우태혈청에 비해 단백질의 양이 2배에 달하고 항체 또한 약 100배 정도 많이 함유되어 있다. 일반적으로 우태혈청을 더 많이 사용하고 있으나, 세포에 따라서는 우아혈청이 우태혈청에서보다 더 좋은 결과를 줄 수도 있다.

PBS : PBS, Phosphate Buffered Saline은 크게 두가지의 이유로 사용한다. 하나는 이온세기를 맞추어 주는 역할이다. 우리 몸은 일정농도의 이온농도를 가지고 있는데 이 이온농도가 너무 높거나 낮을 경우에는 우리 몸의 세포가 삼투막으로 되어있기 때문에 지나친 물의 흐름이 생겨 세포가 수축하거나(외부이온농도가 높은 경우) 팽창하여(외부이온농도가 낮은 경우) 세포가 파괴될 위험이 있다. 다른 하나는 단순한 식염수 이외에 완충용액으로의 작용이다. 즉 인산완충용액의 기능을 더한 것으로 이러한 완충용액은 급격한 pH 변화를 조절해 준다. 급격한 pH변화는 여러가지 부분에서 영향을 주지만 대표적으로 단백질(효소)의 기능이 이러한 pH변화에 민감한 것을 이유로 꼽을 수 있다.

 

◈ cytokine(사이토카인)이란 무엇인가? 

사이토카인은 세포와 세포 사이의 정보전달물질로 인터루킨(interleukin) 1, 2, 3 등 이나 TNF-a, 인터페론 감마(iterferon-r) 등 다양한 물질이 있다.

 

◈ 사이토카인(cytokine)은 어떤 일을 하는가? 

helper T cell이 다양한 사이토카인을 방출해 킬러 T cell, B cell, macrophage 등을 활성화 시킨다.

· 킬러 T 세포를 활성화시키는 cytokine : 인터루킨 2 등

· B 세포를 활성화시키는 사이토카인 : 인터루킨 4, 5, 6, 10, 13

· macrophage를 활성화시키는 사이토카인 : 인터페론γ 등

◈ 사이토카인(cytokine)은 어떤 세포가 왜 방출하는가 

항원조각을 받은 helper T cell은 검사한 후 비자기원으로 판단하면 항원을 쫓아내기 위하여 cytokine을 방출한다. cytokine은 잠자고 있던 killer T cell을 깨우고 마크로파지도 더욱 활성화시킨다.

 

◈ 사이토카인(cytokine)과 인터루킨(interleukin)은 어떻게 다른가? 

인터루킨은 사이토카인의 한 종류로, 사이토카인 집합안에 인터루킨 집합이 모두 포합된다. 즉 사이토카인이 인터루킨보다 상위개념이다. 인터루킨도 인터루킨 1, 2, 3 ~ 식으로 종류가 많다.

출처 : 세상에 여러가지 이야기들

글쓴이 : 사랑 원글보기

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